Dos ‘guardianas epigenéticas’ protegen la identidad de las neuronas

Investigadores del Instituto de Neurociencias UMH CSIC descubren cómo la interacción de dos enzimas mantiene activas las instrucciones adecuadas para el buen funcionamiento de las neuronas

Las neuronas son células altamente especializadas y su correcto funcionamiento depende de que conserven su identidad durante toda la vida. El equipo del laboratorio Mecanismos transcripcionales y epigenéticos de la plasticidad neuronal, en el Instituto de Neurociencias (UMH-CSIC), ha identificado que dos enzimas, KDM1A y KDM5C, interactúan para trabajar como auténticas “guardianas epigenéticas”. Su función es silenciar los genes que no corresponden a las neuronas y mantener activas únicamente las instrucciones adecuadas.

Qué ocurre cuando fallan KDM1A y KDM5C

Para llevar a cabo este estudio, publicado en Cell Reports, el equipo dirigido por el investigador Ángel Barco utilizó un modelo de ratón en el que eliminaron simultáneamente los genes de KDM1A y KDM5C en neuronas del cerebro adulto. Esto permitió estudiar qué ocurre cuando se pierde este control epigenético en neuronas maduras, y no solo durante el desarrollo.

“Lo destacable es que la acción conjunta de estas dos enzimas va más allá de la suma de sus efectos individuales”, señala Barco. “Cuando ambas fallan, las neuronas empiezan a expresar genes que no les corresponden, con consecuencias negativas para la memoria, la capacidad de aprendizaje y la regulación de la ansiedad del animal”.

Alteraciones en el paisaje epigenético de la neurona

Mediante un enfoque multidisciplinar —genética, biología molecular, electrofisiología, microscopía de superresolución, estudios de comportamiento y análisis genómicos— los investigadores observaron que la pérdida de ambas enzimas altera profundamente el paisaje epigenético de la neurona.

Numerosas regiones del genoma acumulaban una marca epigenética (H3K4me3) asociada a genes activos en zonas que deberían permanecer inactivas. Además, se detectó una desorganización en la estructura tridimensional del genoma neuronal. Estos cambios repercuten en la fisiología de las neuronas, aumentando su excitabilidad y afectando al comportamiento y a las capacidades cognitivas de los ratones.

¿Qué es una marca epigenética?

Las marcas epigenéticas son modificaciones químicas que se añaden al ADN o a las proteínas que lo empaquetan (histonas) y que determinan qué genes se activan o se silencian. Un ejemplo es H3K4me3, una señal química asociada a genes en funcionamiento.

Estas marcas no cambian la secuencia del ADN, pero sí influyen en cómo se lee la información genética. Son fundamentales para que cada célula mantenga su identidad —una neurona, un músculo o una célula de piel— y para que responda adecuadamente a estímulos. Su alteración puede tener consecuencias graves, como pérdida de memoria, trastornos del desarrollo o cáncer.

Imagen: Neuronas del hipocampo humano teñidas con técnica de Golgi. Crédito: MethoxyRoxy (Wikipedia).

Implicaciones para enfermedades neurológicas

Estos resultados suponen un avance para entender el origen de trastornos neurológicos asociados a discapacidad intelectual causados por mutaciones en reguladores epigenéticos.

“Comprender cómo interaccionan estas enzimas no solo nos ayuda a descifrar la biología de las neuronas, sino también a identificar posibles mecanismos implicados en enfermedades neurológicas”, destaca el investigador Juan Paraíso Luna, primer autor del artículo.

Este estudio complementa trabajos previos del mismo laboratorio que ya habían demostrado la relevancia de cada enzima por separado: KDM1A, esencial para preservar la organización tridimensional del genoma y prevenir su deterioro asociado al envejecimiento, y KDM5C, necesaria para evitar transcripciones erróneas y afinar la respuesta neuronal a los estímulos.

La novedad ahora es que ambas proteínas cooperan para preservar la identidad neuronal. “Las mutaciones en los genes de KDM1A y KDM5C se han asociado en humanos con discapacidad intelectual y otros trastornos neurológicos, por lo que este trabajo abre una ventana a nuevas investigaciones que nos pueden ayudar a profundizar en el origen de ciertas enfermedades del cerebro”, concluye Barco.

Este trabajo ha sido posible gracias a la colaboración con el grupo del catedrático del Área de Fisiología de la UMH Emilio Geijo y a la financiación de La Marató de TV3, la Agencia Estatal de Investigación, la Generalitat Valenciana y la Fundación “LaCaixa”.

Referencia del artículo:
Martín-González, A.M., Paraíso-Luna, J., Niñerola, S., Del Blanco, B., Robles, R.M., Herrera, M.L., Muñoz-Viana, R., Geijo-Barrientos, E. and Barco, A. (2025). Cooperative control of neuron-specific repressive chromatin states by intellectual-disability-linked KDM1A and KDM5C demethylases. Cell Reports, 44, 116201. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116201