La UMH estudiará las causas inmunológicas del deterioro cognitivo en personas mayores con cirrosis hepática
El Grupo de Inmunobiología Hepática e Intestinal de la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH) investigará cómo revertir los problemas de memoria y cognición asociados a muchos pacientes con cirrosis hepática, particularmente en el envejecimiento. El proyecto, denominado EVENing, ha obtenido financiación de la Generalitat Valenciana a través del programa Prometeo y explorará la relación entre la inflamación del hígado y el cerebro.
EVENing está codirigido por los investigadores de la UMH Rubén Francés y Esther Caparrós, del Departamento de Medicina Clínica, del Instituto de Investigación, Desarrollo e Innovación en Biotecnología Sanitaria de Elche (IDiBE UMH) y del Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd) del Instituto de Salud Carlos III.
La inflamación que se extiende al cerebro
La cirrosis hepática es una enfermedad crónica en la que la inflamación continuada del hígado acaba alterando también otros órganos. En las personas de edad avanzada, este proceso se asocia con frecuencia a complicaciones neurocognitivas: problemas de memoria, atención o velocidad de procesamiento que afectan a su autonomía y a su calidad de vida.
En este contexto, el proyecto EVENing parte de una idea clave: “Durante la cirrosis, algunas células del sistema inmune adaptativo, en particular las células T, se vuelven disfuncionales y se acumulan en el hígado dañado y también en el cerebro, lo que altera el equilibrio del llamado eje hígado-cerebro”, explica la investigadora de la UMH Esther Caparrós. La experta apunta que, aunque las células T son esenciales para la defensa frente a infecciones, su disfunción contribuye a la inflamación crónica que caracteriza la cirrosis y desencadena una cascada de problemas en todo el organismo.
“Una de esas complicaciones es que la inflamación se extiende al cerebro y cada vez hay más datos que apuntan a que puede ser una de las causas de los problemas de memoria y de cognición que sufren muchos pacientes con cirrosis, especialmente las personas de edad avanzada; si la persona está enferma y es mayor, estos déficits pueden llegar a mermar mucho su calidad de vida y a hacerles dependientes”, añade Caparrós.
Reprogramar el diálogo entre hígado, sistema inmune y cerebro
“La hipótesis central del proyecto EVENing es que esta disfunción de las células T puede corregirse ‘reprogramando’ el diálogo que mantienen con el hígado y con el sistema nervioso”, detalla la investigadora. Para ello, el equipo se centrará en dos grandes vías de comunicación.
Por un lado, estudiarán la interacción entre las células T y las células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSEC), que recubren los vasos sanguíneos del hígado y son clave para mantener la tolerancia inmunológica. “En la cirrosis, la proteína LSECtin se reduce y se altera el diálogo entre el sistema inmune, el sistema hepático y el nervioso”, apunta Caparrós. El proyecto utilizará modelos animales que sobreexpresan LSECtin y nuevas estrategias de bioingeniería para restaurar esa comunicación y evaluar si se corrige la respuesta inmune de las células T.
“Las células T no sólo responden a señales inmunes, sino también a señales del sistema nervioso, como los neuropéptidos. Si logramos restaurar la forma en que las LSEC y las células T interactúan, y al mismo tiempo recuperar la capacidad de las células T para percibir correctamente estas señales nerviosas, podríamos corregir su respuesta disfuncional y restablecer el equilibrio en el eje hígado-cerebro de los pacientes con cirrosis de edad avanzada”, resume la investigadora.
“Para demostrar que esta reprogramación es posible, primero necesitamos entender exactamente a dónde van las células T: las rastrearemos desde su origen en el hígado y durante su migración al cerebro y al intestino, y observaremos cómo va cambiando su actividad a medida que la cirrosis progresa y el organismo envejece”, explica el investigador de la UMH Rubén Francés.
Además de este seguimiento, el equipo manipulará directamente la interacción entre LSEC y células T fuera del organismo para demostrar que la corrección es posible. Entre las estrategias previstas se incluye el uso de un modelo animal en el que las LSEC producen más LSECtin para evaluar si este cambio ayuda a revertir la disfunción, y la modificación de las propias células T para que sobreexpresen LAG-3, un receptor que puede contribuir a “calmar” la respuesta inmune, empleando tecnología de nanopartículas lipídicas similar a la utilizada en algunas vacunas de ARNm.
Finalmente, el proyecto estudiará cómo utilizar señales nerviosas, en concreto el neuropéptido CGRP, para modular directamente las células T y corregir el eje hígado-cerebro. Una de las innovaciones tecnológicas clave de EVENing será el uso de estructuras sintéticas que imitan la matriz del hígado —andamios tridimensionales con rigidez controlada— para recrear estas interacciones in vitro con mayor relevancia fisiológica.
Una aproximación al paciente
Los investigadores de la UMH contrastarán los resultados obtenidos en modelos animales con muestras humanas procedentes de biobancos. El equipo comparará biopsias de hígado de pacientes con cirrosis que presentan deterioro cognitivo con las de pacientes cirróticos sin este tipo de complicaciones, con el objetivo de identificar “firmas inmunes” que puedan servir como marcadores de riesgo y como futuras dianas terapéuticas.
Aunque esta investigación todavía queda lejos de una aplicación clínica, su objetivo es sentar las bases para intervenciones que permitan modular de forma dirigida las células T, restaurar la homeostasis del eje hígado-cerebro en personas mayores con cirrosis y reducir el impacto de las complicaciones neurocognitivas asociadas a esta enfermedad.
Financiación y equipo
El proyecto EVENing (Immune reprogramming to balance the liver-brain axis T cell compartment during aging in cirrhosis) está financiado por la Conselleria de Educación, Cultura, Universidades y Empleo de la Generalitat Valenciana en el marco del programa Prometeo 2025 para grupos de investigación de excelencia (CIPROM/2024-19), con una dotación de 600.000 euros y una duración de cuatro años, hasta agosto de 2029.
En trabajos previos, el Grupo de Inmunobiología Hepática e Intestinal de la UMH ya había demostrado que el envejecimiento agrava el daño hepático en la cirrosis y que también empeora la disfunción cerebral a través de una compleja interacción entre inflamación, toxicidad por amonio y alteraciones de la barrera hematoencefálica. Según los investigadores, estos datos subrayan la necesidad urgente de desarrollar terapias específicas para pacientes mayores con cirrosis. EVENing da continuidad a esta línea, incorporando herramientas avanzadas de inmunoterapia y bioingeniería para abordar de manera integrada el eje hígado-cerebro.
¿Qué es el eje hígado-cerebro?
El eje hígado-cerebro es el sistema de comunicación bidireccional que conecta ambos órganos mediante señales nerviosas, hormonales, metabólicas e inmunes. A través de este diálogo continuo, el hígado influye en la actividad cerebral y, a su vez, el sistema nervioso modula funciones hepáticas esenciales como el metabolismo y la respuesta inflamatoria.
Durante mucho tiempo se pensó que el cerebro operaba de forma relativamente independiente, pero la investigación científica está revelando que, en realidad, mantiene una relación estrecha con otros sistemas del cuerpo. Este cambio de paradigma ha permitido entender fenómenos que antes resultaban difíciles de explicar.
Por ejemplo, en la hepatitis crónica o en el hígado graso no alcohólico se han descrito alteraciones del estado de ánimo y dificultades cognitivas vinculadas a la inflamación hepática. En la encefalopatía hepática mínima, pequeños fallos en la función del hígado modifican la actividad cerebral y afectan a la atención y la velocidad de reacción. Incluso en situaciones de estrés metabólico —como la resistencia a la insulina— se observan cambios en regiones del cerebro asociadas al aprendizaje y la memoria.
El estudio del eje hígado-cerebro es clave para entender por qué las enfermedades hepáticas cursan con síntomas neurológicos y, al mismo tiempo, abre la puerta a nuevas oportunidades para tratar estos síntomas.
Imagen: Anatomía del abdomen humano, de Ties van Brussel/tiesworks.nl
