Un estudio liderado por ISABIAL y la UMH aplica por primera vez el análisis celular individual para buscar biomarcadores del Huntington

Un equipo del Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante (ISABIAL) y de la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH) ha aplicado, por primera vez, un análisis molecular consistente en la secuenciación de ARN de célula única en sangre, para estudiar la enfermedad de Huntington. La investigación, realizada tanto en muestras de pacientes como en modelos de ratón, se ha publicado en la revista científica Scientific Reports y examina de forma individualizada las células sanguíneas de donantes para medir la presencia y el estado de la enfermedad. Esta estrategia permite manejar la complejidad celular de la sangre, que habitualmente oculta los rastros de esta patología neurodegenerativa, y abre la puerta al desarrollo de herramientas de diagnóstico más sencillas y asequibles en el futuro.

Este trabajo científico se ha llevado a cabo mediante una colaboración entre el Instituto de Investigación, Desarrollo e Innovación en Biotecnología Sanitaria de Elche (IDIBE) de la UMH y el Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante (ISABIAL).

La enfermedad de Huntington es un trastorno hereditario altamente incapacitante y letal. Las personas que viven con la enfermedad desarrollan movimientos involuntarios cada vez más pronunciados y posturas corporales anormales, así como deterioro mental y, finalmente, la muerte. Una mutación consistente en la expansión anómala de nucleótidos (las unidades del ADN) en el gen que produce una proteína llamada ‘huntingtina’ es lo que provoca el trastorno. Esta mutación provoca la producción defectuosa de la proteína, que interactúa con componentes celulares y resulta tóxica para las neuronas, lo que promueve el desarrollo de la enfermedad.

El profesor e investigador del IDIBE de la UMH Luis M. Valor, líder del estudio, indica que “mientras se trabaja en el hallazgo de una terapia efectiva, las personas portadoras de esta mutación necesitan herramientas específicas para evaluar su estado real, predecir la aparición de los síntomas y medir la progresión del deterioro”. 

Aunque el análisis de sangre es uno de los métodos de cribado y monitorización más adecuados por ser mínimamente invasivo, la búsqueda de biomarcadores específicos y fiables para la enfermedad de Huntington sigue presentando importantes desafíos. El motivo son las variaciones naturales entre personas, como la edad, el estilo de vida o las interacciones genéticas, que enmascaran las sutiles alteraciones de la enfermedad que se presentan en sangre. Por ello, resulta muy difícil obtener una prueba de sangre única y fiable para cualquier paciente que permita predecir la progresión y manifestación de la enfermedad.

Para superar este obstáculo, el equipo científico aplicó el análisis individualizado de las células de la sangre, lo que facilita la detección de la alteración molecular que indica el estado de la enfermedad.

“Es cierto que, hoy por hoy, esta tecnología de célula única resulta demasiado costosa para usarla de forma rutinaria con grandes grupos de pacientes en los hospitales, pero ya está revolucionando la comprensión del Huntington al permitir examinar al detalle los fallos que ocurren en las neuronas y otras células”, aclara el profesor de la UMH. De este modo, el estudio ha revelado que células que a simple vista parecen idénticas reaccionan de formas muy distintas ante el avance de la enfermedad.

Como los investigadores no disponían de un segundo grupo de pacientes humanos para repetir las pruebas y confirmar sus descubrimientos, al tratarse de una enfermedad rara, decidieron complementar el trabajo utilizando ratones de laboratorio. Según el profesor Valor, “el uso de estos animales permite analizar la enfermedad en un entorno más controlado, libre de variables externas como la dieta o el estilo de vida, y facilita comparar de forma directa lo que ocurre en el cerebro con lo que pasa en el resto del cuerpo”.

A pesar de las diferencias entre especies, el equipo científico encontró una conexión muy relevante. Detectaron que los ratones con peor coordinación motora presentaban una alta actividad del gen Irf7, que participa en la respuesta inmunitaria y la inflamación del organismo. Como la enfermedad de Huntington genera una inflamación constante en el cerebro, este gen parece activarse de forma exagerada.

“Lo más prometedor de este estudio es que detectamos este mismo cambio molecular tanto en la sangre como en la región del cerebro más afectada por el Huntington”, indica Valor. Esto abre la posibilidad de que, en el futuro, un análisis de sangre pueda aportar información sobre la evolución de la enfermedad sin necesidad de recurrir a pruebas más invasivas. El investigador del IDIBE UMH asegura que «estos resultados derivados del análisis de células individuales complementan los estudios previos dirigidos a obtener biomarcadores en sangre para medir el inicio y la progresión de la enfermedad».

Sin embargo, las investigadoras e investigadores observaron un obstáculo importante: la actividad de este gen en la sangre y en el cerebro no evoluciona al mismo ritmo. “Al no ir a la par, resulta muy difícil utilizar los niveles de este gen en la sangre para deducir con exactitud en qué etapa de la patología se encuentra el cerebro del paciente”, apunta el experto.

Los investigadores subrayan que estos últimos resultados se han obtenido exclusivamente en modelos animales, por lo que todavía están lejos de traducirse en una herramienta de uso clínico. En investigación biomédica, los modelos animales constituyen una etapa imprescindible para comprender los mecanismos biológicos de una enfermedad e identificar posibles biomarcadores o dianas terapéuticas antes de iniciar estudios en personas. Este proceso permite seleccionar los candidatos más prometedores y evaluar su utilidad y seguridad de forma rigurosa antes de dar el salto a la investigación clínica.

En este caso, el siguiente paso consistirá en identificar aquellos genes cuya relación con la enfermedad de Huntington resulte más sólida en modelos animales. Su validación en voluntarios que satisfagan los requerimientos estadísticos necesarios como parte de un esfuerzo colaborativo con diversos hospitales y centros de investigación. Si estos resultados se confirman en pacientes, podrían contribuir en el futuro al desarrollo de análisis de sangre capaces de reflejar con mayor precisión lo que está ocurriendo en el cerebro durante la evolución de la enfermedad.

Además del profesor de la UMH Luis Miguel Valor, firman el estudio la investigadora de la Universidad de Navarra y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatología de La Obesidad y Nutrición (CIBEROBN), perteneciente al Instituto de Salud Carlos III, Paula Martín; la investigadora de ISABIAL Samanta Ortuño; el investigador del IDiBE UMH Juan Gallego; y la investigadora de ISABIAL Silvia Martí.

Este trabajo científico ha sido posible gracias al respaldo financiero de diversas instituciones públicas a nivel autonómico, nacional y europeo. En concreto, el Instituto de Salud Carlos III, el Fondo Europeo de Desarrollo Regional el Ministerio de Ciencia e Innovación – NextGenerationEU e ISABIAL.

Martín-Climent, P., Ortuño-Miquel, S., Gallego-Serna, J. F., Martí-Martínez, S., & Valor, L. M. (2026). Single-cell transcriptomics and mouse model phenotyping for biomarker screen of peripheral blood in Huntington’s disease. Scientific Reports. https://doi.org/10.1038/s41598-026-54412-4 

¿Cómo funciona la transcriptómica unicelular (scRNA-seq)?

El ADN contiene la información genética de un organismo. Para ejecutar sus funciones, las células copian partes de ese ADN en moléculas de ácido ribonucleico (ARN). La transcriptómica es la rama de la ciencia que estudia el conjunto de estas moléculas para medir la actividad de los genes y determinar cuáles están activos o inactivos en un momento concreto.

Por su parte, la tecnología de célula única (scRNA-seq) analiza el ARN de cada célula de forma individual, célula a célula, a diferencia de los métodos tradicionales que ofrecen únicamente una media global. Existe también una variante, denominada transcriptómica de núcleo único (snRNA-seq), que analiza el ARN presente en el núcleo y prescinde del citoplasma celular.

Más allá de las enfermedades neurodegenerativas, la transcriptómica de célula única se ha consolidado como una herramienta clave en diversos campos de la biomedicina.  En el tratamiento del cáncer, permite ver que las células de un mismo tumor no son todas iguales. Gracias a esto, se puede entender cómo el cáncer evade las defensas del organismo, así como diseñar tratamientos adaptados a las características de cada paciente y descubrir por qué algunos tumores dejan de responder a los tratamientos. En inmunología, muestra cómo responden las células defensivas ante la presencia de un virus o infección y ayuda a determinar por qué el sistema inmunitario ataca por error a los tejidos sanos en las enfermedades autoinmunes.

En la investigación de la enfermedad de Huntington, investigadores de ISABIAL y de la UMH han utilizado esta técnica para superar la limitación de los análisis de sangre convencionales , que estudian conjuntamente miles de células diferentes. Al clasificar la sangre en subpoblaciones específicas, como linfocitos o monocitos, los investigadores han podido comprobar de manera independiente cómo reacciona cada tipo de célula ante la patología y detectar alteraciones moleculares que podrían quedar ocultas al analizar todas las células en conjunto. El objetivo a largo plazo es detectar cambios moleculares concretos en la sangre, como la alteración en los niveles de Irf7, que puedan aportar información sobre lo que ocurre en el cerebro y, tras su validación en pacientes, contribuir al desarrollo de herramientas de seguimiento sencillas y no invasivas.